Вступ

Властивість клітин і організмів передавати свої анатомо-фізіологічні ознаки (особливості) нащадкам називають спадковістю; процес передачі цих ознак — спадкуванням. Передача здійснюється за допомогою генів — матеріальних одиниць спадковості. Від батьків нащадкам передаються не ознаки в готовому вигляді, а інформація (код) про синтез білка (ферменту), що детермінує цю ознаку. Гени — ділянки молекули ДНК. Вони складаються з кодонів. Кожен кодон являє собою групу з 3 нуклеотидів і, отже, є нуклеотидним триплетом. Кожен кодон кодує інформацію про структуру амінокислоти і місцерозташування її в білковій молекулі.

Гени збираються в блоки, а останні — у ДНК-нитках, які утворюють хромосоми. Загальне число хромосом у людській соматичній клітині 46 (23 пари), у гаметі — 23. Хромосоми з 1-ї по 22-у пару називаються аутосомами, а 23-я пара — статевими. Сукупність кількісних і якісних особливостей повного хромосомного набору позначається як генотип.

Гени умовно поділяються за своєю функцією і активністю.

За функцією гени поділяють на: 1) цистрони (структурні гени), 2) гени-оператори і 3) гени-регулятори.

За ступенем «активності» гени поділяються на: 1) домінантні і 2) рецесивні. Домінантні гени проявляють свою активністю у парі із будь-яким іншим геном. Рецесивні гени проявляються тільки в ідентичній (гомозиготній) парі.

1. Спадковість і патологія

Сукупність усіх генів, отже, і генетичних ознак, називають генотипом. Сукупність ознак організму, що проявляються у результаті взаємодії генотипу з навколишнім середовищем, називають фенотипом.

Передача патологічних ознак, як і нормальних, відбувається відповідно до 3-х основних законів Менделя.

Спадкова хвороба, як і всяка інша, — це порушення життєдіяльності організму, однак на відміну від всіх інших хвороб вона характеризується 2-а особливостями: 1) виникає в результаті зміни генетичного коду, 2) як правило, передається від батьків нащадкам [8, с. 228].

Найбільш інформативна класифікація спадкової патології базується на співвідношенні спадковості і середовища, які: а) виступають як етіологічні фактори чи б) відіграють роль у патогенезі будь-якого захворювання людини, але частка їх участі в кожній хворобі своя, причому чим більша частка одного фактора, тим менша — іншого. З цих позицій можна виділити 3 групи спадкової патології, між якими немає чітких границь.

Першу групу складають власне спадкові хвороби, у яких етіологічну роль відіграє зміна спадкових структур, роль середовища полягає лише в модифікації проявів захворювання. У цю групу входять: генні і хромосомні хвороби.

Друга група (екогенетична) — спадкові хвороби, обумовлені патологічною мутацією, однак для їх прояву необхідний специфічний вплив середовища. Так виникає гостра гемолітична анемія у людей з мутаціями в локусі глюкозо-6-фосфатдегідрогенази під впливом сульфаніламідів.

Третю групу складає переважна більшість розповсюджених хвороб (гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки й ін.). Основним етіологічним фактором у їх виникненні є несприятливий вплив середовища, але реалізація дії фактора залежить від індивідуальної генетично детермінованої схильності організму, у зв’язку з чим ці хвороби називають мулътифакторними чи хворобами зі спадковою схильністю [8, с. 230].

Причинні фактори, які викликають спадкові хвороби, називають мутагенами, тому що вони реалізують свою дію за допомогою мутацій. Мутагени поділяються: 1) за походженням — на: а) екзогенні і б) ендогенні; 2) за природою – на: а) хімічні і б) фізичні.

До екзогенних хімічних мутагенів відноситься: а) ряд пестицидів (гербіциди, фунгіциди, інсектициди), б) промислові сполуки (формальдегід, уретан, епоксиди, бензол і ін.); в) деякі харчові добавки; г) деякі лікарські речовини (цитостатики, сполуки ртуті, кофеїн, миш’як і ін.) [8, с. 231].

До екзогенних фізичних мутагенів відносяться: а) усі види іонізуючої радіації, б) ультрафіолетові промені.

До ендогенних хімічних мутагенів відносяться перекисні сполуки і вільні радикали, які утворюються в процесі порушення метаболізму

До ендогенних фізичних мутагенів відноситься ендогенна іонізуюча радіація, обумовлена наявністю в складі тканин радіоактивних елементів: 40К, 14С, радону й ін.

Патогенез спадкових хвороб. Початковою ланкою патогенезу є мутація.

Відповідно до 3-х рівнів організації генетичного матеріалу (гени → хромосоми → геном) розрізняють і мутації: а) генні, б) хромосомні та в) геномні.

Генні (крапкові) мутації пов’язані із зміною структури окремих генів (моногенні мутації) чи групи генів (полігенні мутації) і обумовлюють перетворення одних алелей в інші. Механізми таких мутацій на молекулярному рівні пов‘язані із можливими модифікаціями окремих пуринових чи піримідинових основ в ланцюгу ДНК і включають: 1) делеції – втрата сегменту ДНК; 2) дуплікації – подвоєння сегменту ДНК; 3) інверсії – поворот сегменту ДНК на 180о; 4) інсерції – вставка додаткового сегменту ДНК; 5) трансверсії – заміна у ДНК пуринової основи на піримідинову чи навпаки; 6) трансзиції – заміна у ДНК однієї пуринової чи піримідинової основи на інші [1, с. 55].

За своїм фенотипічним проявом генні мутації сильно розрізняються: а) якщо мутація торкається відрізків ДНК, які кодують другорядні ділянки поліпептиду, то її результат проявляється незначно і не серйозно впливає на відповідні функції організму; б) навпаки, мутації, які спотворюють структуру принципово важливих ділянок поліпептидів, можуть викликати серйозні розлади функцій, порушення розвитку і навіть приводити організм до загибелі. Це так звані летальні мутації. Часто такі мутації виявляються ще у внутрішньоутробному розвитку і можуть бути причиною спонтанних абортів, мертво народження [1, с. 56].

Хромосомні мутації — структурні перебудови хромосом: а) делеції – втрата ділянки хромосоми, б) дуплікації – подвоєння окремої ділянки хромосоми, в) інверсії – поворот окремих ділянок хромосоми на 1800, г) транслокації – зміна положення певної ділянки хромосоми в хромосомному наборі.

Геномні мутації (поліплоїдії, анеуплоїдії) — зміни числа структурно незмінених хромосом у геномному наборі. Поліплоїдії (диплоїдії, триплоїдії, тетраплоїдії) – збільшення повного набору хромосом, приводять до нежиттєздатності організму і є причиною спонтанних абортів і мертвонародження. Анеуплоїдії (зміна кількості хромосом в одній або декількох парах) — найбільш розповсюджений клас геномних мутацій, які обумовлюють основні форми хромосомних хвороб [1, с. 58].

Мутації бувають: а) спонтанними, які ймовірно виникають під впливом факторів ендогенного походження; б) індукованими, які виникають під впливом екзогенних мутагенів [1, с. 58].

Завершальною ланкою патогенезу спадкових хвороб є реалізація дії аномального гена чи хромосоми.

Генні хвороби — викликаються генними мутаціями, тобто молекулярними змінами на рівні ДНК. За кількістю порушених мутацією генів виділяють: а) моногенні і б) полігенні хвороби. У людини близько 100 тисяч генів (за останніми даними італійських вчених – до 30 тис.) і кожний ген може піддаватися мутації і обумовлювати іншу будову білка. Отже, кількість спадкових хвороб генної природи може бути надзвичайно великою [3, с. 18].

Розрізняють наступні типи передачі генних спадкових хвороб: а) аутосомно-домінантний, б) аутосомно-рецесивний, в) кодомінантний, г) змішаний і  д) зчеплений із статевими хромосомами.

При аутосомно-домінантному типі спадкування патологічний ген, який перебуває в одній із аутосом, домінує над нормальним геном-алелем і проявляє себе в гетерозиготному стані (А’а), при цьому пенетрантність гена наближається до 100%. При генеалогічному дослідженні хворі виявляються в кожному поколінні [3, с. 18].

За таким типом успадковується хвороба Альцгеймера — прогресуюче слабоумство. Характеризується вираженою дегенерацією: а) кори, б) гіпокампу і в) стовбура головного мозку.

Патогенез захворювання пов’язаний із наявністю патологічного гена в 21-й хромосомі, який кодує синтез білка — попередника β-амілоїду, або гена пресениліну-1 у 14-й хромосомі, або гена пресениліну-2 у 1-й хромосомі. У людей з такими генами утворюється подовжений пептид β-амілоїд, який відкладається у вигляді агрегованих скупчень (сенільних бляшок, нейрофібрилярних клубків) у корі головного мозку і інших його структурах, що супроводжується дегенерацією і загибеллю нейронів мозку. Хвороба характеризується: а) швидким чи повільним, але неухильним прогресуванням розладів пам’яті, б) розпадом інтелекту, в) емоційною нестабільністю, г) втратою умовних рефлексів [1, с. 62].

Хорея Гентінгтона розвивається у чоловіків — носіїв патологічного гена в 4-й хромосомі.

Характеризується: а) загибеллю ГАМК-ергічних нейронів і б) перевагою дофамінергічних нейронів. Проявляється посмикуванням м’язів, порушенням психіки. У жінок в наслідок посилюючого впливу гена однієї із Х-хромосом на ген, який перебуває в 4-й хромосомі (феномен геномного імпринтінгу), захворювання не виявляється.

Ахондроплазія — спадкова хвороба кісткової системи. Клінічна картина її обумовлена аномальним ростом і розвитком хрящової тканини, головним чином в епіфізах трубчастих кісток і основі черепа. Для хворих характерний: а) низький ріст (до 120 см) при збереженні нормальної довжини тулуба;  б) горбиста мозкова частина черепа; в) різке вкорочення верхніх і нижніх кінцівок, особливо за рахунок стегнової і плечової кісток, з їх деформацією і потовщенням.

За аутосомно-домінантним типом успадковуються також: а) хвороба Віллебранда (порушення гемостазу), б) нейрофіброматоз Реклінгхаузена, в) полікистоз нирок, г) поліпоз товстої кишки, д) міотонія Томлена (міотонічні котрактури м‘язів), е) сімейна гіперхолестеринемія, є) брахі-, син- і полідактилія і інші захворювання [1, с. 63].

При аутосомно-рецесивному типі успадкування патологічний ген проявляє себе тільки в гомозиготному стані (а’а — носій гена, здоровий; а’а’ — хворий). При генеалогічному дослідженні хворі виявляються не в кожному поколінні.

Прикладами захворювань, які передаються за аутосомно-рецесивним типом, є: а) фенілкетонурія, б) альбінізм, в) алкаптонурія, г) галактоземія, д) таласемія, е) гіпофізарна карликовість, є) мікроцефалія, ж) деякі форми шизофренії і епілепсії, з) гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Коновалова — Вільсона) – цироз печінки + дегенерація нейронів nuc. lentiformis, і) спадкова юнацька емфізема легень (дефіцит ферменту α-1-антитрипсину) і багато інших захворювань [1, с. 64].

У випадках кодомінантного типу успадкування проявляють себе обидва гени (патологічно рецесивний і нормальний). Наприклад, у гетерозиготних носіїв гена серповидно-клітинної анемії в крові виявляються еритроцити з нормальним гемоглобіном і гемоглобіном S. Фенотипічно захворювання може проявитися тільки при дефіциті кисню, коли аномальний гемоглобін кристалізується і відбувається гемоліз еритроцитів. При нормальному вмісті кисню гемоліз еритроцитів відсутній.

При змішаному типі ген, відповідальний за розвиток патологічної ознаки, проявляє себе в одного хворого як домінантний, а в іншого — як рецесивний.

Успадкування, зчеплене із статевими хромосомами, характеризується тим, що патологічний ген перебуває в статевій хромосомі — частіше в Х-хромосомі і може бути як рецесивним, так і домінантним.

За таким типом спадковуються наступні захворювання: а) дальтонізм, б) м’язова дистрофія Дюшенна, в) сидеробластна анемія (через порушення обміну порфірину залізо не вбудовується в гем і знижується синтез гемоглобіну), г) фавізм (в наслідок дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази після прийому сульфаніламідів відбувається гемоліз еритроцитів), д) нирковий нецукровий діабет (нечутливість рецепторів канальців нирок до АДГ), е) гемофілія А (порушення гемостазу, обумовлене відсутністю VIII фактора згортання крові). У жінки — носія рецесивного гена гемофілії (Х’Х) захворювання не проявляється, тому що в 2-й Х-хромосомі є нормальний алель, який пригнічує ген гемофілії. У чоловіка через відсутність аналогічного алеля в Y-хромосомі наявність гена гемофілії в Х-хромосомі (X’) приводить до розвитку гемофілії [1, с. 66].

Хромосомні хвороби викликаються геномными чи хромосомними мутаціями.

Хромосомна хвороба може виникнути: а) в результаті мутацій у гаметах батьків чи б) у результаті мутацій у клітинах ембріона на ранніх стадіях його розвитку (особливо на стадії дроблення зиготи).

У людини виявлені усі форми хромосомних і геномних мутацій. Повні форми тетра- і поліплоїдії виявляються тільки при спонтанних абортах, що свідчить про їхній летальний ефект на ранніх стадіях розвитку.

Загальна кількість описаних хромосомних аномалій у людини тільки гаметного походження складає близько 750, із яких близько 50 – пов‘язані із кількісними і понад 700 — із структурними змінами хромосом.

На сьогодні відомі наступні форми хромосомних синдромів.

Синдром Шерешевского — Тернера (Х-моносомія) характеризується наявністю 44 аутосом + Х0 і відсутністю статевого хроматину (тілець Барра) у ядрах клітин. У жінок цей синдромом проявляється: а) низьким ростом, б) широкою короткою шиєю (часто з характерними крилоподібними складками),  в) вродженими вадами серця, г) множинними пігментними плямами, д) недорозвиком молочних залоз і яєчників, е) первинною аменореєю і безпліддям. Розумовий розвиток нормальний [3, с. 40].

Синдром Y-моносомії (44 + Y0) — організм нежиттєздатний.

Синдром Трипло-Х (44 аутосоми + XXX) фенотипічно може не проявлятися, або навпаки, характеризується затримкою фізичного, статевого і розумового розвитку (слабоумство, шизофренія). Часто виявляються високе тверде піднебіння і епікант (поперечна складка шкіри біля внутрішнього кута ока). У ядрах клітин таких жінок є два тільця Барра.

Синдром Клайнфельтера (44 аутосоми + XXY, чи + XXXY і т.ін.). Для чоловіків з таким синдромом характерні: а) високий зріст, б) астенічна статура євнухоподібного типу, в) гінекомастія, г) атрофія яєчок і безплідність, д) часто остеопороз, е) можлива гомосексуальна і асоціальна поведінка. На відміну від нормальних чоловіків у ядрах клітин виявляється статевий хроматин (тілець Барра стільки, скільки зайвих Х-хромосом) [3, с. 41].

Синдром Дауна в 94 % випадків характеризується трисомією у 21-й парі аутосом. В інших випадках може бути транслокаціїнний варіант хромосомної аномалії (наприклад, перенос фрагмента 21-й хромосоми на 13-ю чи на 14-ю, чи на 15-ю, чи на 22-у пари). Для цього синдрому характерна: а) олігофренія різного ступеня (імбіцильність, дебільність чи ідіотія), б) низький зріст, в) м’язова гіпотонія, г) розхитаність суглобів, д) короткі пальці (може бути синдактилія), е) поперечна «мавпяча» складка на долоні, є) монголоїдний розріз очей, ж) епікантус, з) збільшений язик, и) зменшення розмірів мозку, і) часто зустрічаються вади серця і аномалії інших внутрішніх органів, к) недорозвиток статевих ознак, л) різке зниження клітинного і гуморального імунітету, м) підвищений ризик розвитку лейкозу і н) формування ранньої катаракти [3, с. 41].

Хвороби зі спадковою схильністю займають особливе місце серед патологічних станів спадкової природи і відрізняються від генних хвороб тим, що для свого прояву мають потребу в поєднанні дії: а) факторів зовнішнього середовища і б) генетичних факторів. Вони являють собою найбільш велику групу спадкової патології, дуже різноманітну за своїми проявами. Ці хвороби можуть бути як моногенними, тобто викликатися мутацією одного гена, так і полігенними, при розвитку яких страждають багато генів.

Моногенні форми спадкової схильності проявляються при дії різних факторів середовища: а) забруднення повітря, б) харчових речовин, в) ліків. Відомо, наприклад, що ряд харчових речовин може викликати патологічний стан в людей із спадковою схильністю. Так, у деяких людей прийом молока чи молочної їжі супроводжується його бродінням і газоутворенням в кишечнику. Це пов’язано із аутосомно рецесивною ознакою непереносності лактози. У кишечнику таких хворих відсутня бета-галактозидаза, тому молочний цукор не засвоюється, а під дією мікрофлори кишечнику піддається бродінню [1, с. 69].

Незважаючи на те, що полігенні хвороби із спадковою схильністю є найбільш розповсюдженою групою (гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, виразкова хвороба, шизофренія, цукровий діабет, бронхіальна астма, тиреотоксикоз, псоріаз і ін.), механізм їхнього виникнення найменш вивчений.

Для мультифакторних хвороб при всій їхній розмаїтості характерні всі ознаки полігенного спадкування, які відрізняють їх від групи моногенних хвороб: 1) значна сімейна схильність до захворювань; 2) наявність патогенетичних і асоційованих маркерів схильності; 3) відносно висока конкордантність (збіг) хвороби в монозиготних близнюків (60%); 4) однотипність проявів хвороби в хворої дитини і найближчих родичів [1, с. 70].

За клінічними проявами із спадковими хворобами дуже подібні вроджені та набуті в ранньому дитячому віці хвороби — фенокопії.

Характерна ознака вроджених хвороб — поява їх до моменту народження. Якщо спадкові хвороби виникають у результаті наслідуваних від батьків гаметичних мутацій, то вроджені – є наслідком впливу патогенних факторів на ембріон – плід.

В залежності від часу виникнення порушень внутрішньоутробного розвитку розрізняють:

1) Гаметопатії — виникають до запліднення, під час гаметогенезу.

2) Бластопатії — формуються в перші 15 діб розвитку зародка (бластоцисти).

3) Ембріопатії — виникають після диференціювання ембріобласта до закінчення закладки органів (від 16-х доби до 12-й тижня).

4) Фетопатії — порушення фетогенезу (розвитку плода). Розрізняють: а) патологію раннього фетогенезу, коли відбувається утворення тонких структур і досягається життєздатність плоду (від 12-й тижня до 7-го місяця), і б) порушення пізнього фетогенезу, коли відбувається становлення функцій плоду і старіння плаценти (від 7-го місяця до пологів).

Ці порушення виникають під впливом так званих тератогенних факторів, до яких відносяться наступні впливи: а) фізичні (іонізуюча радіація, термічні фактори); б) хімічні (нікотин, алкоголь, пестициди, деякі лікарські препарати); в) біологічні (віруси краснухи, кору, грипу, збудник токсоплазмозу); г) кисневе голодування; д) нераціональне харчування матері; е) хвороби матер [3, с. 72].

У виникненні різноманітних порушень внутрішньоутробного розвитку мають значення критичні періоди — такі проміжки часу в розвитку організму, коли визначаються подальші шляхи становлення всього зародка чи окремих його зачатків, їхній вступ у новий етап морфогенезу.

Розрізняють 2-а основних критичних періоди: 1) період переходу зародка від стадії дроблення до диференціювання на три зародкових листки, що закінчується імплантацією (1-ий тиждень); 2) період плацентації і великого органогенезу — період закладки органів і плаценти (3-8-ий тиждень).

2. Аналіз носіїв найбільш поширених мутацій для найбільш поширених спадкових захворювань

Спадкові моногенні захворювання умовно розділяються на менш поширені — менше одного випадку на 10 000 немовлят, і більш поширені — більше одного випадку на 10 000 народжень. Такі захворювання в більшості випадків мають аутосомно- рецесивний тип успадкування.

Виділяють чотири найбільш поширені моногенні захворювання:

— Муковисцидоз;

— Фенилкетонурія;

— Спинальна аміотрофія;

— Нейросенсорна приглухуватість.

Причиною моногенних захворювань муковисцидозу є мутації в гені CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). На даний момент описано більш 1600 мутацій у цьому гені, з яких більшість є рідкістю або навіть унікальними.

Ушкодженням гена фенилаланінгідроксилази (PAH), викликає моногенне захворювання фенилкетонурію. На сьогоднішній день описано більш 500 мутацій у гені PAH. У нашому Центрі визначають 8 найбільш частих мутацій — R408W, P281L, IVS10-11g>a, R261Q, IVS12+1g>a, R158Q, R252W, IVS4+5g>t [9].

Smn-Ген, відповідальний за виникнення спинальної аміотрофії, він представлений двома високогомологічними копіями (тіломірною — Smnt і центромірною — Smnc). В 96% пацієнтів із спинальною аміотрофією реєструється делеція гена Smnt. У нашому Центрі проводиться реєстрація делецій 7- го й/або 8- го екзонів гену Smnt.

Серцево-судинні захворювання

Проводиться дослідження поліморфних аллелей, для яких показані найбільш значимі асоціації із цими захворюваннями.

— Ішемічний інсульт

— Гіперхолестеринемія

— Гіпертонія

— Тромбофілія

— Прейскурант

— Ішемічний інсульт

Це захворювання, що характеризується значною клінічною й генетичною гетерогенністю. На даний момент відомі аутосомно- домінантні форми захворювання, з різною пенетрантністю мутацій і високим ризиком ішемічного інсульту. Але, у більшості випадків дане захворювання, очевидно, є мультифакторним, у його розвитку приблизно рівний внесок роблять зовнішні й генетичні фактори [6, с. 59].

Доцільно проводити дослідження генетичних факторів ризику ішемічного інсульту у профілактичних цілях особі, що має родичів першого або другого ступеня споріднення, що перенесли цю хворобу. Це дозволяє розробити програму профілактики цього захворювання.

Гіперхолестериномія

Половина смертності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями пов’язані з ішемічною хворобою серця. Це захворювання найчастіше є мультифакторним, хоча описані й моногенні форми. У патогенезі ішемічної хвороби серця, інфарктів міокарда провідна роль належить атеросклерозу, який у значній частині випадків є результатом порушень синтезу й обміну різних ліпопротеїнів, а також мутацій у рецепторах до них.

Доцільне дослідження схильності до гіперхолестериномії проводити в діагностичних і профілактичних цілях наступним групам осіб:

— пацієнтам з виявленою в молодому віці ішемічною хворобою серця і/або інфарктом міокарда, особливо при наявності сімейного нагромадження захворювання;

— родичам хворих з виявленими мутаціями в генах apob і LDLR.

Гіпертонія (артеріальна гіпертензія)

Тромбофілії

Венозні тромбози глибоких вен і їх ускладнення, включаючи легеневу тромбоемболію, являють собою клінічно й генетично гетерогенний стан. На сьогоднішній день досліджено декілька генів, зміни в яких можуть призводити до підвищення ризику розвитку тромбозів, особливо при наявності провокуючих факторів.

Найбільш частими з відомих генетичних факторів, що призводять до тромбозів, вважаються поліморфізми в генах факторів згортання крові F2 (c.*97G>A) і F5 (c. 1601G>A), і поліморфізми в генах фолатного циклу ( метилентетрагідрофолат-редуктаза, MTHFR; метіонін- синтаза редуктаза, MTRR; метіонін- синтаза, MTR). Поліморфізми в генах факторів F2 і F5 вносять більший вклад у ризик розвитку тромбофілій і мають самостійне клінічне значення. Виявлення одночасно декількох генетичних факторів схильності до тромбофіличних станів значно збільшує ризик розвитку тромбозів [9].

Для дослідження значення поліморфних аллелей у генах факторів згортання F2 і F5, і в генах фолатного циклу однакові, тому доцільна їхня одночасна реєстрація.

Дослідження генетичних факторів схильності до тромбозів рекомендоване наступним групам осіб:

— пацієнтам, що мають в анамнезі повторні випадки венозних тромбоемболій (ВТЕ); — пацієнтам з першим епізодом ВТЕ у віці до 50 років;

— пацієнтам з першим епізодом ВТЕ при відсутності зовнішніх факторів ризику в будь-якому віці;

— пацієнтам з першим епізодом ВТЕ незвичайної анатомічної локалізації (мозкових, печіночних вен, портальної вени і т.д.);

— пацієнтам з першим епізодом ВТЕ в будь-якому віці, які мали родичів першого ступеня споріднення (батьки, діти) із тромбозами до 50 років;

— жінкам з першим епізодом ВТЕ, що виникли під час вагітності, у післяпологовому періоді, або під час приймання оральних контрацептивів;

— жінкам з непоясненою внутрішньоутробною загибеллю плоду під час другого або третього триместру вагітності;

— жінкам з першим епізодом ВТЕ, що одержують замісну гормональну терапію [9].

За умови належного медико-генетичного консультування, таке дослідження може бути запропоноване родичам (але не є строго рекомендованим) наступним групам осіб:

— безсимптомним родичам похилого віку носія генетичних факторів схильності до тромбозів, особливо якщо в родині спостерігалися випадки тромбозів у віці до 50 років,

— безсимптомним вагітним жінкам, родичкам носія генетичних факторів схильності до тромбозів,

— безсимптомним жінкам, родичам носія генетичних факторів схильності до тромбозів, що приймають оральні контрацептиви;

Показання для дослідження генетичних факторів схильності до тромбозів представляються неоднозначними для наступних груп пацієнтів:

— курящі жінки у віці до 50 років, що перенесли інфаркт міокарду

— літні пацієнти з першим епізодом тромбоемболії у віці старше 50 років, з наявністю додаткових факторів ризику, і у відсутності діагностованого онкологічного захворювання або імплантованого внутрішньосудинного обладнання;

— пацієнтки із прееклампсією/еклампсією, розривами плаценти, або внутрішньоутробною затримкою розвитку плоду [9].

Остеопороз, це часте мультифакторне захворювання, що проявляється зниженням рівня мінералізації костей і їх підвищеною ламкістю. Кістки з віком тоншають, стають менш міцними й пружними. Частково це пояснюється тим, що приблизно після 35 років вимивання з костей кальцію йде більш інтенсивно, ніж його відкладання в кістковій тканині. Це властиво всім, але в деяких людей це виражено особливо сильно й веде до остеопорозу. Серед усіх факторів, що забезпечують міцність скелету, центральне місце займає співвідношення кальцію й магнію. Коли кількість магнію в крові падає, нирки відновлюють рівновагу, утримуючи менше кальцію. Коли концентрація магнію зростає, нирки виводять менше кальцію. Із цієї причини організму в першу чергу необхідні магній і вітамін В6, який сприяє втриманню магнію в клітині [6, с. 61].

Гіполактазія — патологічний стан, викликаний зниженням рівня лактози — ферменту, необхідного для правильного перетравлювання лактози.

Вроджений дефіцит лактози виявляє собою загрозливе життю немовляти захворювання, обумовлене мутаціями в області, що кодує ген лактози.

За сучасними уявленнями, злоякісна трансформація клітин — це складний багатоетапний процес накопичення мутацій, тобто змін у генетичних структурах клітин. Механізми генетичних ушкоджень у клітинах можуть бути різними: точкові мутації, ампліфікація генів, мікросателітна нестабільність, гіперметилування ДНК, делеції і транслокації хромосом. Мутації здатні виникати у будь-яких клітинах організму, а в разі порушення процесів репарації, неможливості відновлення ушкоджених генів вони передаються наступним поколінням клітин. Проте для пухлинного росту необхідна не одна мутація, а кілька, внаслідок яких клітина набуває здатності до необмеженого поділу й автономного росту, тобто у неї з’являються нові властивості, характерні для цього процесу [9].

В результаті численних досліджень встановлено, що всі пухлини людини можна поділити на три групи — спорадичні (які виникають внаслідок дії чинників зовнішнього середовища), спадкові (зумовлені одним мутантним геном, приміром такі, як ретинобластома — пухлина ока) і мультифакторні. Спадкові пухлини трапляються всього у 5-7% випадків новоутворень. Ідеться про випадки, коли на рак хворіють родичі у кількох поколіннях. Найчастіше виникають мультифакторні пухлини, котрі спричиняються як спадковими факторами, так і негативним впливом довкілля.

Нині роль спадковості у цьому процесі визначається за допомогою класичного методу медичної генетики — клініко-генеалогічного обстеження хворих з генетичним аналізом родоводу, визначенням типу успадкування патології та оцінкою ризику можливого її розвитку. Тобто йдеться про генетико-математичний аналіз.

Причини сімейної агрегації раку можуть бути як генетичні (спадкова передача мутантного гена), так і негенетичні (однаковий стиль життя, шкідливі умови праці, вплив канцерогенних чинників на багатьох членів сім’ї). Тому клініко-генеалогічний аналіз родоводів — необхідна ланка у з’ясуванні причин виникнення злоякісних пухлин. За допомогою генетичного аналізу родоводів в обстежених нами онкологічних хворих виділено спорадичні, спадкові і мультифакторні пухлини. Розраховано внесок спадкових чинників у загальну схильність до захворювання на рак. Він виявився різним і коливався від 75% для

Часте виникнення злоякісних пухлин у родоводах хворих розглядається як сімейний раковий синдром. Він може бути I або II типу, які різняться між собою поєднанням (асоціацією) певних пухлин у родоводах. Так, за сімейного ракового синдрому I типу найчастіше трапляються рак молочної залози, тіла матки, яєчника, товстої кишки, шлунка, шкіри. За сімейного ракового синдрому II типу найпоширеніші асоціації раку молочної залози, щитовидної, підшлункової і передміхурової залоз, лімфопроліферативні захворювання. Існують ще й інші онкогенетичні синдроми, для яких характерні свої асоціації пухлин. Наприклад, у разі синдрому Li-Fraumeni спостерігаються пухлини молочної залози, саркоми кісток і м’яких тканин, пухлини мозку, лейкози. Синдром Tour-Muir характеризується асоціаціями доброякісних і злоякісних пухлин тіла матки і шлунково-кишкового тракту, а також раку молочної залози, гортані і бронхів, множинних пухлин шкіри. Відомим є спадковий синдром раку тіла матки і товстої кишки певної гістологічної будови (залозистий рак) [9].

У досліджуваних родоводах злоякісні пухлини найчастіше утворювалися у батьків, братів і сестер хворих, тобто родичів першого ступеня споріднення. Крім того, траплялися і первинно-множинні пухлини в одного й того ж хворого (рис. 2.2).

Отже, клінічні спостереження показали, що сімейний раковий синдром має певні характерні ознаки:

— два і більше родичів хворіють на рак як одного, так і різного генезису;

— три і більше родичів мають пухлини у певних місцях (молочна залоза, яєчник, матка, товстий кишечник, щитовидна залоза, надниркова залоза);

— пухлина звичайно виникає у порівняно молодому віці;

— у родичів пухлини, як правило, утворюються в однакових анатомічних ділянках;

— у близнюків пухлини виникають в одному і тому ж віці і на ідентичних місцях;

— спостерігається часте ураження парних органів;

— перебіг хвороби за сімейного ракового синдрому більш злоякісний, ніж у решті випадків [9].

Розвиток сімейного ракового синдрому зумовлений генетично. При цьому утворення пухлин, незважаючи на різну їхню локалізацію, відбувається внаслідок багатосторонньої дії одного і того ж мутантного гена, який передається з покоління у покоління. Водночас за спадкового раку може існувати органна схильність, і тоді мутантний ген, який передається з покоління у покоління, викликатиме рак в однакових органах у різних членів сім’ї. Якщо рак успадковується, то його генетичний маркер є у членів сім’ї в усіх клітинах і може бути виявлений до появи клінічних ознак злоякісного росту. Як за спадкових, так і за неспадкових форм раку гіпотетично має відбутися не менше двох мутацій (насправді це каскад мутаційних змін, які зачіпають безліч генів). Але за спадкових форм раку перші зміни виникають у статевих клітинах або клітинах ембріона, а потім — в інших (соматичних) клітинах організму, тобто нестатевих. За неспадкових форм раку як перша, так і друга мутації відбуваються тільки у соматичних клітинах організму. Одна мутація — це лише схильність клітини до злоякісної трансформації, для реалізації якої потрібна серія мутацій генів, пов’язаних з проліферацією і диференціацією клітин.

Генетико-математичний аналіз результатів проведених досліджень дав змогу розрахувати ризик розвитку злоякісних пухлин. На його підставі складені таблиці індивідуального генетичного ризику появи пухлин у родичів тих, хто мав найпоширеніші онкологічні захворювання. Ризик виявився різним: він великий (до 55%), якщо в сім’ї був пробанд (хворий, на якого складається родовід) з раком товстої кишки, і меншим (до 30%), якщо у сім’ї була хвора на рак тіла матки. Ризик залежить також від стану здоров’я батьків: якщо вони хворіли на рак (один або обидва), то ризик розвитку цієї хвороби в їхніх дітей зростає в 4-6 разів (рис. 2.3) [9].

Усі ці дані свідчать про необхідність проведення клініко-генеалогічних обстежень хворих з метою виявлення сімей, обтяжених онкологічними захворюваннями, у членів яких ризик появи раку значно вищий, ніж у популяції загалом.

Висновки

Спадкова хвороба, як і всяка інша, — це порушення життєдіяльності організму, однак на відміну від всіх інших хвороб вона характеризується 2-а особливостями: 1) виникає в результаті зміни генетичного коду, 2) як правило, передається від батьків нащадкам.

Генні хвороби — викликаються генними мутаціями, тобто молекулярними змінами на рівні ДНК. За кількістю порушених мутацією генів виділяють: а) моногенні і б) полігенні хвороби. У людини близько 100 тисяч генів (за останніми даними італійських вчених – до 30 тис.) і кожний ген може піддаватися мутації і обумовлювати іншу будову білка. Отже, кількість спадкових хвороб генної природи може бути надзвичайно великою.

Розрізняють наступні типи передачі генних спадкових хвороб: а) аутосомно-домінантний, б) аутосомно-рецесивний, в) кодомінантний, г) змішаний і д) зчеплений із статевими хромосомами.

Для мультифакторних хвороб при всій їхній розмаїтості характерні всі ознаки полігенного спадкування, які відрізняють їх від групи моногенних хвороб: 1) значна сімейна схильність до захворювань; 2) наявність патогенетичних і асоційованих маркерів схильності; 3) відносно висока конкордантність (збіг) хвороби в монозиготних близнюків (60%); 4) однотипність проявів хвороби в хворої дитини і найближчих родичів.

Список використаних джерел

1. Бердышев Г. Д. Медицинская генетика. — К. : Выща шк., 1990. — 334, с.
2. Гнатейко О. З. Екогенетичні аспекти патології людини, спричиненої впливом шкідливих факторів зовнішнього середовища // Безпека життєдіяльності. — 2008. — № 5-6. — С. 32-38
3. Конюхов Б. В. Наследственность человека. — М.: Медицина, 1991. — 72 с.
4. Наследственность и здоровье человека: Сборник. — М. : Знание, 1984. — 64 с.
5. Нестеровский Е. Б. О наследственных. — М. : Знание, 1981. — 96 с.
6. Нечепельська Н. В. Вплив генотипу та чинників середовища на розвиток організму // Біологія. — 2010. — № 19-21. — С. 59-62
7. Стахурська В. П. Біологія людини. — Тернопіль: Навчальна книга — Богдан, 2001. — 183 с.
8. Шабатура М. H. Біологія людини. — К.: Генеза, 1999. — 430 с.
9. http://www.nbuv.gov.ua