Актуальність теми. На сьогодні у світі нараховується близько 600 млн хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), з них щорічно вмирає понад 3 млн (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disiase, 2008; Т.О. Перцева, 2010; Ю.І. Фещенко, 2010). Згідно з прогнозом експертів ВООЗ, до 2020 року ХОЗЛ посяде 3-тє місце серед причин смертності та інвалідності дорослого населення розвинутих країн світу (B.R. Celli, W. Macnee, 2004; А.Г. Чучалин, 2008; Л.О. Яшина, 2010).

Велика поширеність ХОЗЛ, недостатня ефективність наявних методів лікування і профілактики визначають ХОЗЛ як одну з найактуальніших проблем у сучасній клінічній пульмонології, що зумовлює необхідність вивчення механізмів розвитку захворювання та пошуку ефективних способів лікування (О.Я. Дзюблик, Т.О. Перцева, 2009; Ю.І. Фещенко, 2010).

Унаслідок токсичної дії полютантів та інфекційних збудників на дихальні шляхи відбувається морфо-функціональна перебудова мукоциліарного апарату, порушення неспецифічного захисту і дисрегуляція імунної відповіді, що зумовлює виникнення хронічного запалення і малозворотньої бронхообструкції (P.G. Barnes, 2003; К.Ф. Чернушенко та співавт., 2009; М.М. Островський та співавт., 2010). За умови хронізації запальної реакції відбувається посилення тканинної гіпоксії і вільнорадикальних процесів, а також активація перекисного окислення ліпідів, що супроводжується дестабілізацією системи гемостазу (R. Aldonyte, 2003). Гемоконцентрація та порушення морфофункціональної характеристики формених елементів крові, дестабілізація тромбоцитарно-судинної і коагуляційної ланок гемостазу з порушенням за таких умов реологічної характеристики крові негативно позначаються на мікроциркуляції, перфузійно-дифузійних процесах в альвеолах та рівні тиску в системі легеневої артерії (N. Suematsn, 2003; В.К. Гаврисюк та співавт., 2005). У свою чергу, дисмікроциркуляція і зміни кисневого гомеостазу супроводжуються посиленням деструктивних змін з порушенням структурної організації, функціональної активності та резистентності клітин легень, у тому числі імунокомпетентних (V.S. Suchorukov, 2000; Г.Б. Афоніна, Л.О. Куюк, 2003).

У цьому зв’язку в патогенетичній терапії ХОЗЛ є доцільним застосування препаратів, які зменшують гемореологічні та імунні порушення. У якості таких медикаментозних засобів можливе використання фенспіриду та антигомотоксичних препаратів (АГТП).

Відомо, що фенспірид уповільнює каскадну трансформацію арахідонової кислоти і гальмує продукцію простагландинів, лейкотрієнів та тромбоксанів, а це забезпечує протизапальний, антиагрегатний ефект і поліпшує клінічний перебіг ХОЗЛ (В.К. Гаврисюк та співавт., 2005; Л.О. Яшина, 2010).

Застосування АГТП, до складу яких входять гомеопатичні компоненти рослинного, тваринного, мінерального та мікробіологічного походження, забезпечує активацію імунної відповіді, дренажної функції, метаболічних процесів та механізмів самовідновлення організму (Т.О. Перцева та співавт., 2005; В.П. Костромина, Л.Б. Ярощук, 2006). Важливими перевагами АГТП є відсутність побічних ефектів і протипоказань до їх застосування. Варто зауважити, що дія окремих АГТП спрямована лише на певні ланки патогенезу ХОЗЛ, тому для реалізації комплексного впливу, особливо під час загострення захворювання, доцільно комбіноване їх застосовування.

Таким чином, вивчення особливостей стану реології крові та системного імунітету, їх зв’язків, а також застосування фенспіриду й АГТП з урахуванням вираженості гемореологічних порушень і типу імунної відповіді у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення можна розглядати як таке, що має важливе наукове, практичне значення та визначає актуальність цього дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України 1.01.03 «Порівняльна клініко-функціональна оцінка фармако- та гіпокситерапії у забезпеченні мембранопротекторного ефекту у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень», номер державної реєстрації H05U000621.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення шляхом застосування фенспіриду та антигомотоксичних препаратів на основі дослідження їх впливу на гемореологічний статус і стан системного імунітету.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості гемореологічних та імунних порушень у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення.
2. Оцінити вплив фенспіриду та АГТП на реологічні показники крові, клітинну й гуморальну ланки імунітету у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії.
3. Провести клініко-функціональну оцінку ефективності застосування фенспіриду та АГТП залежно від імунного статусу.
4. З урахуванням визначених особливостей впливу АГТП і фенспіриду на клінічні, лабораторні та інструментальні показники розробити принципи диференційованого їх застосування у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії.

Об’єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень І–ІІ стадії.

Предмет дослідження: особливості перебігу ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення, стан вентиляційної функції легень, гемореологічний та імунний статус під впливом комбінованої медикаментозної терапії.

Методи дослідження: загальноклінічні, спірографія, віскозиметрія, імунологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. При дослідженні гемореологічного статусу у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення в 73,7 % обстежених встановлено збільшення показників реологічної характеристики крові, із них у 32,3 % відзначено їх значне зростання в 1,5 рази, що свідчить про суттєві мікроциркуляторні порушення і відображує активність запального процесу.

Установлено, що у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії спостерігаються ознаки вторинного імунодефіцитного стану, пов’язаного із запальними реакціями, що супроводжується вірогідним зменшенням у крові абсолютної кількості Т-лімфоцитів (СD3⁺) на 20,1 %, природних кілерних клітин (СD16⁺) на 34,8 %, а також пригніченням функціональної активності Т- і В-лімфоцитів, що відповідно проявляється у зниженні РБТЛ з ФГА на 23,5 % і сироваткових рівнів Ig А на 31,7 % й Ig G на 39 %. Це супроводжується зростанням концентрації запальних (ФНП-α в 1,5 рази) та протизапальних (ІЛ-4 у 5,3) цитокінів у крові, що свідчить про активність запалення та корелює з порушенням гемореологічного статусу.

Залежно від вираженості та спрямованості імунних змін вперше умовно виділені 3 типи імунної реакції: гіперергічний – у 23,2 % хворих, гіпоергічний – у 21,2 % хворих та окремі імунні порушення у 55,6 % хворих.

Вперше встановлений позитивний вплив фенспіриду на гемореологічний та імунний статус у хворих на ХОЗЛ у фазі загострення, особливо у разі гіпоергічного типу імунної відповіді, що в 2,8 рази збільшує частоту досягнення повної клінічної ремісії.

Вперше доведена ефективність диференційованого застосування АГТП залежно від типу імунної відповіді, що на 14 % підвищує частоту ремісії та значно поліпшує стан хворих на 20-й день лікування.

Практичне значення отриманих результатів. Практична цінність роботи полягає у розробці і впровадженні в клінічну практику диференційованого призначення фенспіриду й АГТП з урахуванням вираженості гемореологічних порушень та реакції імунної системи, що дозволяє підвищити ефективність лікування хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення.

У пацієнтів з підвищеною в’язкістю крові ефективним є застосування фенспіриду. У разі гіперергічної реакції імунної системи найбільш доцільною є комбінація лімфоміозоту та мукози композитум, за наявності гіпоергічної – призначення фенспіриду. Якщо є окремі імунні порушення показана така комбінація: лімфоміозот, траумель С, ехінацея композитум С та бронхаліс хеель.

Результати дисертації використовуються у роботі відділення пульмонології Київської міської клінічної лікарні № 3, відділення пульмонології відділу терапії радіаційних наслідків ДУ «Науковий Центр Радіаційної Медицини АМН України», відділення технологій лікування НЗЛ ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України», кафедр внутрішніх хвороб стоматологічного факультету та загальної практики (сімейної медицини) Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Результати роботи можуть бути рекомендовані для широкого впровадження у клінічну практику.

Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником вибрано напрямок, обсяг, сформульовані мета та завдання роботи. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук та огляд наукової літератури. Автор брав участь у проведені клінічного обстеження хворих, формуванні клінічних груп, виборі та призначенні лікування. Пошукачем проведена статистична обробка результатів дослідження, написана й оформлена дисертаційна робота та автореферат. Підготовлені до друку наукові праці та виступи на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені й обговорені на науково-практичній конференції «Актуальні проблеми в клінічній медицині» (Київ, 2006), на науково-практичній конференції «Особливості діагностики і лікування обструктивних захворювань легень при супутній патології серцево-судинної системи» (Київ, 2006), на міжнародному науковому симпозіумі «Антигомотоксическая терапия хронических воспалительных заболеваний» (Київ, 2007), на міжнародній науково-практичній конференції «Фундаментальна медицина в практиці охорони здоров’я» (Київ, 2008), на науковому симпозіумі «Возможности комплексной регуляционной энерготропной терапии нарушений внутриклеточного метаболизма и тканевой гипоксии в практике семейного врача» (Київ, 2009), на 64-й міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні проблеми сучасної медицини» (Київ, 2010). Проведена апробація дисертації в ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф. Г. Яновського АМН України».

Публікації. За темою дисертації опубліковано 27 наукових праць, з них 5 статей у наукових фахових виданнях (2 – самостійні), 1 галузеве нововведення та отримано 6 патентів України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 178 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 30 таблицями, 12 рисунками та складається зі вступу, 4 розділів (огляд літератури, матеріали та методи досліджень, 2 розділи власних досліджень), аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 320 джерел, серед них 223 кирилицею та 97 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач у динаміці обстежено 99 хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення чоловічої статі віком від 38 до 65 років, середній вік склав (56,7 ± 7,1) року. Середня тривалість захворювання становила (8,4 ± 1,5) року.

Згідно зі стандартами, затвердженими наказом МОЗ України за № 128 від 19.03.2007, проводився відбір хворих і визначався ступінь важкості захворювання. Пацієнти на ХОЗЛ були розподілені за стадіями: І ст. – 15 хворих (15,2 %) і ІІ ст. – 84 хворих (84,8 %). У дослідженні не приймали участь хворі за наявності будь-яких важких супутніх захворювань, які могли б вплинути на результати дослідження.

Частота загострень ХОЗЛ в обстежених хворих впродовж останнього року складала (2,7 ± 0,3) разу із середньою тривалістю (12,3 ± 1,8) дня.

Розподіл хворих за типом загострення був зроблений відповідно до критеріїв N.R. Anthonisen і співавт. (1987). Так, І тип загострення ХОЗЛ (наявність 3 основних його симптомів – посилення задишки, збільшення гнійності та кількості харкотиння) мав місце в 61 (61,6 %) хворого, II тип загострення (наявність 2 симптомів) – у 38 (38,4 %) хворих.

Усі хворі були рандомізовані за допомогою методу випадкових чисел на групу порівняння і 3 клінічні групи. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб. Тривалість дослідження в усіх клінічних групах становила 3 тижні.

У групу порівняння увійшли 20 пацієнтів (середній вік яких склав (56,4 ± 2,5) років, ОФВ₁ становив (67,8 ± 3,9) %, приріст ОФВ₁ склав (7,2 ± 2,1) %), яким проводилась терапія згідно стандартів. У разі інфекційного загострення ХОЗЛ хворі отримували антибактеріальний препарат – комбінацію амоксициліну з клавулановою кислотою у дозі 625 мг (500/125 мг) 2 рази на добу. Інгаляційно застосовували β₂-агоніст короткої дії – сальбутамол сульфат у дозі 600–800 мкг на добу або пролонгованої дії – салметеролу ксинафоат у дозі 25–50 мкг 2 рази на добу в поєднанні з німесулідом (200 мг) – по 1 таблетці двічі на добу та N-ацетилцистеїном (600 мг) – по 1 таблетці один раз на добу.

Залежно від призначеного лікування було сформовано 3 основні клінічні групи, які не розрізнялись за основними характеристиками:

І група – 26 пацієнтів, яким на тлі стандартної терапії призначався як протизапальний засіб фенспірид у добовій дозі 160 мг (двічі по 80 мг).

ІІ група – 25 обстежених, яким на тлі стандартної терапії призначали лімфоміозот у поєднанні з мукозою композитум.

ІІІ група – 28 хворих, яким на тлі стандартної терапії без застосування протизапальних та секретолітичних засобів призначали комбінацію препаратів: лімфоміозот, ехінацея композитум С, траумель С та бронхаліс хеель.

АГТП мукоза композитум та ехінацея композитум С призначались по 2,2 мл внутрішньом’язово за схемою: перший тиждень – через день, другий тиждень – через два дні, третій тиждень – через три дні. Добова доза лімфоміозоту складала 30 крапель (по 10 тричі на добу), траумелю С та бронхалісу хеель – 3 таблетки (по 1 тричі на добу сублінгвально).

Загальноприйняті об`ємні та швидкісні показники зовнішнього дихання визначали на комп’ютерному спірографі «Spiroset-3000».

Визначення показників в’язкості крові проводилося на ротаційному віскозиметрі з вільноплаваючим циліндром системи В. Н. Захарченка (1971). Графоаналітичним методом розраховували величину уявної в’язкості крові (η_α) в мПа•с та величину внутрішньої в’язкості еритроцитів (η_вн.) в мПа•с за швидкості зсуву 1с^-1 і 5с^-1. У кесонівських координатах визначали межу плинності крові (τ₀) у мПа та коефіцієнт агрегації еритроцитів (КАер.) у мПа•10^—5. Венозний гематокрит (Нt) досліджували на мікроцентрифузі, отримані дані виражали у відсотках.

Цитоімунофлуоресцентним методом визначали популяції та субпопуляції лімфоцитів (Лф) у периферійній крові – CD3⁺-Лф (Т-клітини), CD4⁺-Лф (Т-хелпери), CD8⁺-Лф (Т-цитотоксичні), CD16⁺-Лф (природні кілери), CD22⁺-Лф (В-клітини), CD25⁺-Лф (активовані, які експресують α-ланцюг ІЛ-2). Реакцію бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) проводили з фітогемаглютиніном (ФГА). Фагоцитарну активність нейтрофілів оцінювали за ступенем поглинання часток латексу з обчисленням фагоцитарного індексу (ФІ) Гамбурга. Досліджували концентрацію середньомолекулярної (11-19S) фракції циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) методом диференційованої преципітації в розчині поліетиленгліколю. Сироваткові імуноглобуліни (Ig) G, А та М визначали за методом Маnsini та співавт. (1965). Вміст інтерлейкіну-4 (ІЛ-4) та фактору некрозу пухлин-α (ФНП-α) визначали кількісно імуноферментним методом у 22 хворих на ХОЗЛ (по 11 пацієнтів ІІ та ІІІ клінічних груп) з використанням набору фірми ProCon (Росія).

Ефективність медикаментозної терапії оцінювали в балах за її впливом на основні клінічні симптоми. Ступінь вираженості задишки оцінювали за п’ятибальною шкалою «Medical Research Council» (0 – немає, 1 – легкий, 2 – середній, 3 – важкий, 4 – дуже важкий), а кашлю та об’єму харкотиння – за чотирибальною шкалою (0 – немає, 1 – легкий, 2 – середній, 3 – важкий ступінь).

Отримані дані оброблялись на персональному комп’ютері з використанням ліцензійних програм Microsoft Excel (Microsoft Corp., USA) та Statistica 6.1.478 (Stat Soft, USA). Статистичний аналіз проводили параметричними і непараметричними методами із використанням критеріїв Ст’юдента (t), знаків, Уілкоксона (W), х² та визначення коефіцієнту кореляції Пірсона (С.Н. Лапач та співавт., 2001).

Результати досліджень та їх обговорення

Порушення з боку показників реології крові виявлено в 73,7 % хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення, із них у 32,3 % спостерігалося їх зростання в 1,5 рази в порівнянні з контрольною групою (табл. 1).

Таблиця 1. Середні величини гемореологічних показників (М ± m)

Показники	Здорові особи (п – 30)	Хворі на ХОЗЛ (п – 99)
Гематокрит (Ht), %	47,6 ± 0,56	50,3 ± 0,48#
Уявна в’язкість крові (ηα1c-1), мПа·с	9,6 ± 0,17	11,9 ± 0,50#
Уявна в’язкість крові (ηα5c-1), мПа·с	4,2 ± 0,06	4,6 ± 0,20
Внутрішня в’язкість еритроцитів (ηвн.1c-1), мПа·с	18,1 ± 0,38	20,9 ± 0,85#
Внутрішня в’язкість еритроцитів (ηвн.5c-1), мПа·с	6,6 ± 0,12	7,3 ± 0,45
Межа плинності крові (t0), мПа	3,6 ± 0,20	5,8 ± 0,51#
Коефіцієнт агрегації еритроцитів (КАер.), мПа·10-5	5,4 ± 0,33	7,1 ± 0,52*

Примітки: * – статистично значима (р<0,05) відмінність між групами здорових та хворих;

^# – статистично значима (р<0,001) відмінність між групами здорових та хворих.

 

Зазначене достовірне підвищення гематокриту негативно позначилося на реологічній характеристиці крові. Підтвердженням цього було зростання (порівняно зі здоровими особами) η_вн. на 13,4 % (р<0,001) та η_α на 19,2 % (р<0,001) за швидкості зсуву 1с^-1 (що відповідає швидкості кровотоку в капілярах). Достовірне збільшення КАер. на 30,4 % (р<0,05) є свідченням підвищеної здатності еритроцитів до агрегації та оклюзію їх конгломератами мікроциркуляторного русла.

У хворих на ХОЗЛ встановлено достовірне збільшення кількості ІЛ-4 та ФНП-α. Так, у пацієнтів ІІ групи їх рівень становив відповідно (218,2 ± 17,8) пкг/мл та (64,5 ± 4,3) пкг/мл, що в 4,4 і 1,3 разу перевищував значення в групі контролю. У ІІІ групі рівні ІЛ-4 та ФНП-α достовірно збільшилися у 6,3 та 1,7 разу. На тлі активації системної запальної реакції, про що свідчить гіперцитокінемія, спостерігалось порушення у кількісному складі імунокомпетентних клітин та їх функціональної активності (табл. 2).

Таблиця 2. Середні величини показників системного імунітету (М±м)

Показник	Група контролю (n-30)	Хворі на ХОЗЛ (n-99)
Кількість Лф, 109/л	2,4± 0,23	2,1± 0,08
СD3+-Лф, 109/л	1,6± 0,07	1,3± 0,06*
СD4+-Лф, 109/л	0,86± 0,04	0,8± 0,04
СD8+-Лф, 109/л	0,52± 0,03	0,49± 0,03
СD4+-Лф / СD8+-Лф	1,7± 0,19	1,6± 0,11
СD16+-Лф, 109/л	0,46± 0,05	0,3± 0,012*
CD25+-Лф, 109/л	0,59± 0,06	0,7± 0,05
РБТЛ з ФГА, 109/л	1,7± 0,18	1,3± 0,07*
Фагоцитарний індекс (ФІ), %	69,8± 7,2	60,5± 1,1
СD22+-Лф, 109/л	0,39± 0,04	0,7± 0,04*
Ig G, г/л	13,8± 1,5	8,4± 0,18*
Ig A, г/л	2,0± 0,24	1,4± 0,05*
Ig M, г/л	0,76± 0,02	0,83± 0,016
ЦІК, ум. од.	51,7± 3,2	60,7± 0,45*

Примітка. * – статистично значима (р<0,05) відмінність між групами контролю та хворих.

 

Аналіз показників системного імунітету у хворих на ХОЗЛ у фазі загострення виявив, що найбільш суттєві зміни відбувались з клітинною ланкою, зокрема, достовірне зменшення популяції СD3⁺-Лф – на 20,1 % та СD16⁺-Лф – на 34,8 %. Достовірне зниження інтенсивності РБТЛ на 23,5 % свідчило про пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів, що в разі зменшення їх кількості може негативно позначитись на захисних можливостях організму.

На тлі пригнічення Т-клітинної ланки імунітету спостерігалося збільшення кількості В-лімфоцитів в 1,8 разу (р<0,05), яке супроводжувалося зменшенням їх функціональної спроможності – зниженням рівня Ig A на 31,7 % (р<0,05) та Іg G – на 39,0 % (р<0,05).

Визначене вірогідне підвищення ЦІК середнього розміру на 17,4 % може супроводжуватися їх фіксацією у судинній стінці і бути одним із чинників дестабілізації гемостазу.

Зважаючи на те що між вихідними рівнями показників імунного статусу спостерігалась різновекторна направленість, нами був проведений додатковий аналіз з умовним виділенням 3 типів реакцій системного імунітету: гіперергічний (5 та більше показників збільшені на ≥ 20 %), гіпоергічний (5 та більше показників зменшені на ≥ 20 %), окремі імунні порушення (від 1 до 4 показників зменшені на ≥ 20 %), що дозволило розробити диференційований підхід до призначення імуномодулюючої терапії (табл. 3).

Таблиця 3. Розподіл хворих в групах в залежності від реакції імунної відповіді

Групи хворих	Реакція імунної відповіді
	Гіперергічна		Гіпоергічна		Окремі імунні порушення
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Порівняння	5	25,0	4	20,0	11	55
І	6	23,1	5	19,2	15	57,7
ІІ	6	24,0	5	20,0	14	56,0
ІІІ	6	21,4	7	25	15	53,6
Загальна кількість хворих	23	23,2	21	21,2	55	55,6

Гіперцитокінемія і зазначені імунні порушення відображують активність запальних реакцій, які негативно впливають на стан мікроциркуляторного русла. В свою чергу, погіршення мікроциркуляції спричиняє прогресування тканинної гіпоксії, що знижує резистентність і функціональну активність імунних клітин та погіршує їх доступ у вогнище запалення.

Це стало підґрунтям для проведення кореляційного аналізу між показниками, що характеризують реологічну характеристику крові та системний імунітет. Було встановлено достовірний (р<0,05) взаємозв’язок між імунними факторами та показниками гемореології: Ht і ФНП-α (r=0,34), КАер. і ІЛ-4 (r=0,42), а також між Ht та η_вн за швидкості зсуву 1с^-1 і СD3⁺-Лф, СD4⁺-Лф, СD8⁺-Лф, СD22⁺-Лф (0,28 ≤ r ≤ 0,54).

Оцінка ефективності медикаментозних засобів щодо зменшення гемореологічних порушень засвідчило, що найефективнішим засобом є фенспірид. Так, у пацієнтів І групи відмічено максимальне наближення середніх значень показників реології крові до рівня здорових осіб: КАер. знизився на 37,4 % (р<0,05), η_вн. за швидкості зсуву 1с^-1 зменшилась на 22,8 % (р<0,05), а за_. швидкості зсуву 5с^-1 – на 23,9 % (р<0,05). Застосування АГТП – лімфоміозоту і мукози композитум у пацієнтів ІІ групи сприяло зниженню переважно η_α та η_вн. за швидкості зсуву 1с^-1 (на 16,7 % (р<0,05) та 12,9 %), а призначення лімфоміозоту, траумелю С, ехінацеї композитум С і бронхалісу хеель у пацієнтів ІІІ групи забезпечило переважне зниження τ₀ на 33,7 % (р<0,05) та η_вн. 1с^-1 на 14,0 % (р<0,05), що свідчило про меншу ефективність АГТП.

Оцінка ефективності медикаментозної терапії проводилась також з урахуванням стану системного імунітету. Так, застосування фенспіриду було найбільш ефективним у хворих з гіпоергічною реакцією імунної відповіді. У них спостерігалось суттєве збільшення (на 55,8 %) абсолютної кількості Лф, а також на 85,5 % СD3⁺-Лф та на 45,0 % СD16⁺-Лф. На 92,3 % і 96,7 % збільшився рівень субпопуляцій СD4⁺-Лф і СD8⁺-Лф, що в абсолютних значеннях становило (0,75±0,12) 10⁹/л та (0,59±0,12) 10⁹/л. Нормалізація системного імунітету у пацієнтів І групи супроводжувалась найбільш вираженим послабленням запальних реакцій, що проявлялось достовірним зменшенням інтенсивності задишки, кашлю, виділення харкотиння, а також збільшенням на 19,5 % (р<0,05) величини ФЖЄЛ та на 17,1 % (р<0,05) ОФВ₁.

У хворих з гіперергічним типом імунної відповіді після застосування комбінації лімфоміозоту та мукози композитум спостерігалось вірогідне зниження абсолютної кількості Лф на 38,0 % (р<0,05) і СD3⁺-Лф на 50,5 % (р<0,05). Також установлено зниження рівня імунорегуляторних субпопуляцій – СD4⁺-Лф на 51,7 % (р<0,05) та СD8⁺-Лф на 39,1 % (р<0,05). У пацієнтів ІІ групи відзначено суттєве покращення показників функції зовнішнього дихання (ФЖЄЛ збільшилась на 16,6 %, а ОФВ₁ – на 17,9 %), що є свідченням ефективності АГТП.

У пацієнтів І та ІІ груп з окремими імунними порушеннями не виявлено суттєвих позитивних зрушень з боку показників імунного статусу, лише у пацієнтів ІІІ групи спостерігалось зростання рівня СD4⁺-Лф на 42,1 % (р<0,05) та зниження кількості СD8⁺-Лф на 15,4 % (р<0,05). Відзначені позитивні імунні зрушення у пацієнтів ІІІ групи супроводжувались більш значимою регресією клінічних проявів захворювання, а також збільшенням ФЖЄЛ на 16,2 % (р<0,05) та ОФВ₁ – на 15,5 % (р<0,05).

Найбільша клінічна ефективність спостерігалася у 84,6 % хворих після застосування фенспіриду, що було на 14,6 % ефективнішим, ніж в групі порівняння (р<0,05), а за досягненням повної клінічної ремісії перевищувала її значення
у 2,8 разу (р<0,05). Низьку ефективність застосування фенспіриду отримали лише за умови гіперергічної реакції імунної відповіді. Застосування АГТП у ІІ та ІІІ групах було ефективним відповідно у 84,0 % та 82,1 % хворих на ХОЗЛ, що перевищувало показники контрольної групи на 14,0 % та 12,1 % (див. рис. 1).

Отримані дані свідчать про ефективність диференційованого застосування фенспіриду та антигомотоксичних препаратів у комплексній терапії хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення з урахуванням типу імунної відповіді. Позитивний вплив на стан реології крові та імунної системи дозволяє рекомендувати фенспірид та АГТП для широкого впровадження у клінічну практику.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної задачі сучасної пульмонології щодо підвищення ефективності лікування хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення шляхом клініко-патогенетичного обґрунтування застосування фенспіриду і антигомотоксичних препаратів у комплексній терапії на основі вивчення клінічних даних, показників функції зовнішнього дихання, реологічної характеристики крові та імунного статусу.

1. Порушення реологічної характеристики крові відзначено у 73,7 % хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення, що проявляється підвищенням внутрішньої в’язкості еритроцитів та уявної в’язкості крові за швидкості зсуву 1с^-1 відповідно на 13,4 % і 19,2 % (р<0,001), збільшенням здатності еритроцитів до патологічної агрегації в 1,3 разу та межі плинності крові в 1,6 разу (р<0,05), що відображує активність запального процесу і супроводжується мікроциркуляторними порушеннями.
2. У хворих на ХОЗЛ виявлено 3 типи реакцій системного імунітету: гіперергічний (5 та більше показників збільшені на ≥ 20 %), гіпоергічний (5 та більше показників зменшені на ≥ 20 %), окремі імунні порушення (від 1 до 4 показників зменшені на ≥ 20 %), що дозволяє диференційовано проводити терапію фенспіридом та антигомотоксичними препаратами.
3. Виявлене підвищення у крові рівнів цитокінів – прозапального (ФНП-α) у 1,5 разу та протизапального (ІЛ-4) у 5,3 разу – є свідченням активності запального процесу у хворих на ХОЗЛ.
4. Установлено достовірний (р<0,05) взаємозв’язок між показниками реології крові та імунними факторами: гематокритом та ФНП-α (r=0,33); коефіцієнтом агрегації еритроцитів та ІЛ-4 (r=0,42); між гематокритом, внутрішньою в’язкістю еритроцитів за швидкості зсуву 1с^-1 та СD3⁺-, СD4⁺-, СD8⁺-, СD22⁺-лімфоцитами (0,28 ≤ r ≤ 0,54), що супроводжується пригніченням клітинної ланки імунітету (кількості СD3⁺ – на 20,1 %, СD16⁺ – на 34,8 %), а також інтенсивності РБТЛ з ФГА на 23,5 % і пов’язано із запальними реакціями.
5. Найбільш позитивні зрушення показників гемореологічного статусу спостерігались після застосування фенспіриду: зниження коефіцієнта агрегації еритроцитів на 37,4 %, а також внутрішньої в’язкості еритроцитів_. за швидкості зсуву 1с^-1 та 5с^-1 на 22,8 % і 23,9 %. Відповідно менш ефективними виявилися антигомотоксичні препарати. Так, лімфоміозот у поєднанні з мукозою композитум знижують уявну в’язкість крові на 16,7 % та внутрішню в’язкість еритроцитів за швидкості зсуву 1с^-1 на 12,9 %. Комбіноване застосування лімфоміозоту, траумелю С, ехінацеї композитум С і бронхалісу хеель зменшують межу плинності крові на 33,7 % та внутрішню в’язкість еритроцитів за швидкості зсуву 1с^-1 на 14,0 %.
6. У разі гіпоергічного типу імунної відповіді найефективнішим є застосування фенспіриду, що супроводжується позитивними змінами з боку показників імунного статусу та функції зовнішнього дихання (збільшенням ОФВ₁ на 17,1 % та ФЖЄЛ на 19,5 %, р<0,05). У разі гіперергічного типу найоптимальнішим є призначення лімфоміозоту та мукози композитум (збільшення ОФВ₁ на 18 % та ФЖЄЛ на 17 %, р<0,05), за наявності окремих імунних порушень – комбінована терапія лімфоміозотом, траумелем С, ехінацеєю композитум С та бронхалісом хеель (збільшення ОФВ₁ на 15,5 % та ФЖЄЛ на 16,2 %, р<0,05).
7. Застосування фенспіриду у хворих на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення збільшує кількість хворих з ремісією і значним клінічним покращенням після лікування на 14,6 %. Терапія антигомотоксичними препаратами – лімфоміозотом та мукозою композитум, а також комбінацією лімфоміозот, траумель С, ехінацея композитум С та бронхаліс хеель – була більш ефективною, ніж у групі порівняння на 14,0 % та 12,1 % відповідно, що зумовлено їх позитивним впливом на імунний статус та гальмуванням запальних реакцій.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою покращення реології крові та зменшення запальних реакцій хворим на ХОЗЛ І–ІІ стадії у фазі загострення показане застосування фенспіриду в добовій дозі 160 мг (по 80 мг двічі на добу) впродовж 1 місяця.
2. Найбільш вираженого позитивного клінічного ефекту в разі призначення фенспіриду і антигомотоксичних препаратів з імуномодулюючою метою можна досягти, якщо враховувати типи імунної відповіді:

– у разі гіпоергічного типу – фенспірид у добовій дозі 160 мг (по 80 мг двічі на добу) впродовж 1 місяця;

– у разі гіперергічного типу – лімфоміозот по 10 крапель тричі на добу впродовж 1 місяця; мукоза композитум по 2,2 мл внутрішньом’язово за такою схемою: перший тиждень – через добу, другий тиждень – через дві доби, починаючи з третього тижня – через три доби (10 ампул на курс лікування);

– за наявності окремих імунних порушень – лімфоміозот по 10 крапель тричі на добу, траумель С та бронхаліс хеель по 1 таблетці сублінгвально тричі на добу впродовж 1 місяця; ехінацея композитум С по 2,2 мл внутрішньом’язово за такою схемою: перший тиждень – через добу, другий тиждень – через дві доби, починаючи з третього тижня – через три доби (10 ампул на курс лікування).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сучасні погляди на місце антигомотоксичних засобів в лікуванні хронічних обструктивних захворювань легень [Текст] / П. Ф. Дудка, Р. І. Ільницький, Д. В. Добрянський, Л. І. Соколова, Н. Г. Бичкова, Т. С. Брюзгіна // Зб. наук. праць Української військово-медичної академії «Проблеми військової охорони здоров’я». – К., 2006. – Вип. 15. – С. 155–160. (Здобувач: обстеження хворих, статистична обробка, аналіз і узагальнення результатів; П. Ф. Дудка – консультативна допомога; Р. І. Ільницький – участь у обстеженні хворих, консультативна допомога; Л. І. Соколова – участь у обстеженні хворих, консультативна допомога; Н. Г. Бичкова – лабораторні дослідження, консультативна допомога; Т. С. Брюзгіна – лабораторні дослідження).
2. Добрянський, Д. В. Імунологічно-реологічні порушення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / Д. В. Добрянський // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П. Л. Шупика. – К., 2008. – Вип. № 17, кн. № 3. – С. 141–147.
3. Добрянський, Д. В. Сучасні погляди на імунологічні порушення та можливості їх медикаментозної корекції у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / Д. В. Добрянський // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П. Л. Шупика. – К., 2009. – Вип. № 18, кн. № 1. – С. 488–504.
4. Дудка, П. Ф. Гемореологічно-імунологічні порушення та ефективність застосування фенспіриду у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / П. Ф. Дудка, Д. В. Добрянський, Н. Г. Бичкова // Український пульмонологічний журнал. – 2009. – № 2. – С. 62–65. (Здобувач: обстеження хворих, статистична обробка, аналіз і узагальнення результатів, написання роботи; П. Ф. Дудка – консультативна допомога; Н. Г. Бичкова – лабораторні дослідження, консультативна допомога).
5. Дудка, П. Ф. Клінічні аспекти порушення на рівні опозиційних цитокінів у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / П. Ф. Дудка, Д. В. Добрянський, Н. Г. Бичкова // Лікарська справа. – 2009. – № 5–6. – С. 27–31. (Здобувач: обстеження хворих, статистична обробка, аналіз і узагальнення результатів, написання роботи; П. Ф. Дудка – консультативна допомога; Н. Г. Бичкова – лабораторні дослідження, консультативна допомога).
6. Спосіб лікування хронічних обструктивних захворювань легень [Текст] / П. Ф.Дудка, Р. І. Ільницький, Д. В. Добрянський, Н. Г. Бичкова// Реєстр галузевих нововведень № 32–33. — К., 2010. — Реєстр. № 22/32/10. — С. 14–15.
7. Пат. 22739 Україна, МПК А61К 39/00. Спосіб лікування хронічного обструктивного захворювання легень [Текст] / Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Добрянський Д. В., Бичкова Н. Г. ; заявник і власник патенту Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця. – № 200613484 ; заявл. 19.12.06 ; опубл. 25.04.07, Бюл. № 5.
8. Пат. 22750 Україна, МПК А61К 33/16, С07D 239/553 Фенспірид, який проявляє імунотропну дію [Текст] / Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Добрянський Д. В., Бичкова Н. Г. ; заявник і власник патенту Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця. – № 200613495 ; заявл. 19.12.06 ; опубл. 25.04.07, Бюл. № 5.
9. Пат. 23861 Україна, МПК С07С 21/00, А61P 7/00, А61P 11/00. Фенспірид, як коректор реологічних властивостей крові [Текст] / Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Добрянський Д. В. ; заявник і власник патенту Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця. – № 200623484; заявл. 24.01.07; опубл. 11.06.07, Бюл. № 8.
10. Пат. 25200 Україна, МПК А61К 39/00, G01N 33/53. Спосіб лікування хронічного обструктивного захворювання легень [Текст] / Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Добрянський Д. В., Бичкова Н. Г. ; заявник і власник патенту Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця. – № 200704040 ; заявл. 12.04.07 ; опубл. 25.07.07, Бюл. № 11.
11. Пат. 29850 Україна, МПК G01N 33/68. Спосіб лікування хронічного обструктивного захворювання легень [Текст] / Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Добрянський Д. В., Брюзгіна Т. С. ; заявник і власник патенту Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця. – № 200711737 ; заявл. 24.10.07 ; опубл. 25.01.08, Бюл. № 11.
12. Пат. № 35660 Україна, МПК А6135/66, А61К36/00. Застосування антигомотоксичних препаратів як цитопротекторів [Текст] / Сахарчук І. І., Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Добрянський Д. В., Куфтирева Т. П., Брюзгіна Т. С. ; заявник і власник патенту Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця. – № 200806424 ; заявл. 14.05.08 ; опубл. 25.09.08, Бюл. № 18.
13. Порівняльна ефективність антигомотоксичних медикаментозних засобів в лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень [Текст] / Р. І. Ільницький, П. Ф. Дудка, Ю. М. Бондаренко, Д. В. Добрянський, О. Б. Пейко, Т. С. Брюзгіна, Н. Г. Бичкова, Т. П. Куфтирева // Зб. матеріалів наук.-практ. конф. «Актуальні проблеми в клінічній медицині». – К. : Видавництво Діалог-Медіа, 2006. – С. 66–68.
14. Гемомікроциркуляторні порушення та їх корекція у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / П. Ф. Дудка, Р. І. Ільницький, Л. І. Соколова, Д. В. Добрянський, Н. Б. Валіхновська // Український пульмонологічний журнал. Матеріали наук.-практ. конф. – 2007. – № 1. – С. 16.
15. Ефективність антигомотоксичних препаратів у забезпеченні нормалізації гемореологічного та імунологічного гомеостазу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / П. Ф. Дудка, Р. І. Ільницький, Н. Г. Бичкова, Д. В. Добрянський, Н. Б. Валіхновська // Материалы междунар. науч. симпозиума «Антигомотоксическая терапия хронических воспалительных заболеваний». – К., 2007. – С. 21–23.
16. Дудка, П. Ф. Оцінка ефективності комплексної антигомотоксичної терапії у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / П. Ф. Дудка, Д. В. Добрянський, Н. Г. Бичкова // Материалы науч. симпозиума «Возможности комплексной регуляционной энерготропной терапии нарушений внутриклеточного метаболизма и тканевой гипоксии в практике семейного врача». – К., 2009. – С. 84–86.
17. Добрянський, Д. В. Реологічно-імунологічна дисфункція та методи медикаментозної її корекції у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / Д. В. Добрянський // Український науково-медичний молодіжний журнал. Матеріали 64 міжнар. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених «Актуальні проблеми сучасної медицини». – К., 2010. – Вип. № 4 – С. 358–359.